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誰能拿下中國市場第一寶座？

2005年，是靶向藥進(jìn)入中國的元年。

CFDA一紙上市批文，由阿斯利康研發(fā)的吉非替尼應(yīng)時進(jìn)入中國市場。自此，成百上千萬的腫瘤患者，可以不用奔赴香港或者求國外代購，在中國的公立醫(yī)院，就可以購買到靶向藥物，中國腫瘤治療進(jìn)入靶向治療時代。

在隨后的數(shù)年中，吉非替尼的銷售曲線呈現(xiàn)出傲人的增長勢頭，銷售額從第一年的0.67億美元，迅猛攀升至2017年1.44億美元。

巨頭們的中國市場爭奪戰(zhàn)至此拉開序幕。

除了癌癥，靶向藥物還應(yīng)用在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療上。｜圖：originoo.com

新興的靶向藥物隨之雨后春筍般涌現(xiàn)，2005年吉非替尼進(jìn)入中國，2006年，厄洛替尼進(jìn)入中國，2010年，貝伐珠單抗進(jìn)入中國，2014年，克唑替尼進(jìn)入中國……至2016年底，CFDA已批準(zhǔn)20種腫瘤靶向藥物進(jìn)入中國市場。

種種國外新藥的快速上市，給中國腫瘤患者帶來更多新生希望。中國腫瘤靶向藥市場進(jìn)入「戰(zhàn)國時期」。10年間，靶向藥研發(fā)占比也從78%增加到90%，抗癌藥研發(fā)靶向化趨勢明顯。

但令人遺憾的是，這些藥物的研發(fā)者，無一例外都是歐美巨頭。這個戰(zhàn)國，其實是「八國聯(lián)軍」。

而中國企業(yè)，直到2011年，由貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)的�？颂婺岖@批，成為中國第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌藥。在此之前，5000家藥企中國還在為了青霉素，維C等原料藥展開血腥的價格戰(zhàn)。

靶向藥你為何這么難？

由于目前的醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展的局限性，癌癥，在很多人心目中意味著絕癥，和死亡可以直接劃上等號。而這種灰色的情緒，其實在很大的程度上，主要來源是未知。

癌癥的發(fā)生是一種漸進(jìn)的基因突變，多數(shù)癌癥發(fā)病原因未知，但一旦基因突變導(dǎo)致癌細(xì)胞出現(xiàn)后，就會不斷生長。雖然目前還很難把突變的基因變成正常的基因，但是可以通過藥物使癌細(xì)胞的信號傳導(dǎo)中斷，就像在家中的電線中加一個開關(guān)，然后關(guān)掉開關(guān)中止電流的傳輸，從而阻止癌細(xì)胞的生長。這種治療就被形象地稱為靶向治療，而藥物就像子彈一樣，瞄準(zhǔn)作用靶點，從而精準(zhǔn)命中。

以第一個進(jìn)入中國市場的吉非替尼為例，它其實是一種口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制劑（屬小分子化合物），其作用是通過對EGFR-TK的抑制，可阻礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而延長患者生存期。

無數(shù)靶向治療的出現(xiàn)，大大地延長了晚期癌癥患者的生命，無數(shù)公開文獻(xiàn)和臨床病例已經(jīng)證明了這一點：

2005年至今，13年來，我國超半數(shù)的晚期肺癌患者存活期從此前的14.1個月延長至33.5個月，壽命延長2.4倍；五年生存率從8%增長到18%，也是兩倍之多。

更大的進(jìn)步在于，靶向藥物的副作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于化療，療效則遠(yuǎn)勝化療，提升患者生存期限的同時，生活質(zhì)量也能得以維持。通俗來說，化療是低效高毒，靶向藥物則是高效低毒。

常規(guī)化療藥物通過對細(xì)胞的毒害發(fā)揮作用，不能準(zhǔn)確識別腫瘤細(xì)胞，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時也會殃及正常細(xì)胞。｜圖：originoo.com

外來的和尚好念經(jīng)。在相當(dāng)長的一段時間內(nèi)，易瑞沙就是靶向治療的代名詞。其后的幾年間，隨著藥品審評審批制度的逐步改革，國外新藥進(jìn)入中國的速度進(jìn)一步加快。

2004年11月18日，由基因泰克（羅氏子公司）和安斯泰來共同研發(fā)的厄洛替尼（特羅凱）獲FDA批準(zhǔn)上市，并于2006年4月獲CFDA批準(zhǔn)在中國上市；

2013年7月12日，由勃林格殷格翰研發(fā)的阿法替尼（吉泰瑞）獲FDA批準(zhǔn)上市，并于2017年2月21日獲得CFDA批準(zhǔn)上市；

2015年11月13日，由阿斯利康研發(fā)的奧希替尼（泰瑞沙）獲FDA批準(zhǔn)上市，并于2017年3月22日就獲得了CFDA上市批準(zhǔn)，創(chuàng)下了2007年化藥注冊分類實施后進(jìn)口藥在中國上市速度紀(jì)錄。

當(dāng)諸多新藥涌向市場，靶向藥物開始取代化療，成為癌癥治療領(lǐng)域的新星，憑借其「腫瘤細(xì)胞針對性強(qiáng)+低副作用」的優(yōu)勢，讓患者深信不疑。

靶向藥真的如此神奇？

電影《我不是藥神》中，有一段老太太與警察的對話讓人淚目，「我不想死，我想活著。」這句話道出的，是癌癥患者對生的渴望，更是他們將靶向藥視為唯一救命稻草的無助和辛酸。

《我不是藥神》電影片段。｜視頻截圖

事實上，靶向藥并非神藥，也并不適合于所有患者。

上海中大腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任黃迪澤教授曾表示，靶向治療僅適用于中晚期患者，早期患者禁止使用該治療方式，因為靶向藥物在使用一年后大多會發(fā)生耐藥，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)，患者就會面臨無藥可用的窘境。

無論哪種類型的醫(yī)療機(jī)構(gòu)或醫(yī)生，如果沒有事先進(jìn)行基因檢測就對患者進(jìn)行靶向治療，都屬于不規(guī)范治療。在靶向治療應(yīng)用中有一個硬性指標(biāo)：找到癌癥患者體內(nèi)的「靶點」即相應(yīng)的基因突變。

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科主任趙健教授對此有過全面的總結(jié)：「一些早期肺癌患者如果因為害怕手術(shù)，盲目服用靶向藥物治療，經(jīng)濟(jì)上損失不說，也可能帶來耐藥的問題。而有靶點的患者，吃靶向藥物，相對化療來講，有效率比較高，但目前還不能治愈，最終會產(chǎn)生耐藥。」

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幾乎所有的靶向藥物治療都會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，其根本原因是由于癌細(xì)胞的異質(zhì)性以及動態(tài)變化。｜圖：originoo.com

12年，15億

現(xiàn)實卻是，就當(dāng)前醫(yī)療手段而言，靶向藥已經(jīng)毫無懸念地成為腫瘤特別是晚期腫瘤、惡性腫瘤的最后一道防線。在技術(shù)、研發(fā)、臨床審批、上市銷售等方面的支持下，全球靶向藥也是多點開花。未來，靶向藥可能會變成普藥。市場上的靶向藥主要分為兩種：

一類是由擁有藥品專利權(quán)的企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)的原創(chuàng)的、自主開發(fā)的藥品，俗稱原研藥。這類藥品價格普遍昂貴，供有經(jīng)濟(jì)實力者選擇；

另一類是在劑量、安全性和效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)證上相同的一種仿制品，俗稱仿制藥。這類藥品藥效與正版相差無幾，但是價格更為親民。

旺盛的用藥需求拉升了供給鏈。據(jù)IMS數(shù)據(jù)顯示，全球抗腫瘤藥物市場從2012年910億美元增至2016年1130億美元，從藥物結(jié)構(gòu)來看，全球抗腫瘤藥物以靶向及免疫治療藥物為主，占比65%。

全球腫瘤藥物市場費用支出和增長率。｜圖：Global Oncology Trends 2017

但在2010至2014年上市的49種癌癥新藥中，只有6種在中國上市。截至2018年1月，在中國進(jìn)行的與癌癥相關(guān)的臨床試驗研究項目約為33400個，而在美國，這一數(shù)量已超過11萬，3倍的差距，且國內(nèi)上市和在研的新藥絕大多數(shù)是以仿制為主，處于仿創(chuàng)結(jié)合的階段。

以我國臨床治療非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物為例，目前主要治療藥物分別為埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼以及甲磺酸奧西替尼。其中，除貝達(dá)藥業(yè)的�？颂婺嵬�，均為進(jìn)口藥品。

為何中國患者只能用國外靶向藥？靶向藥在研發(fā)和生產(chǎn)方面有何難點？

一位不愿意透露姓名的某醫(yī)藥企業(yè)市場總監(jiān)告訴39深呼吸（ID：shenhuxi39），藥物的研發(fā)生產(chǎn)費用不僅高，而且風(fēng)險也不好控制。藥企在制訂藥物研發(fā)策略時，成本和市場往往成為最關(guān)鍵的考慮因素。

好不容易產(chǎn)品經(jīng)過了批準(zhǔn)，監(jiān)管部門往往還要求進(jìn)行上市后的研究，評估臨床效果。相應(yīng)的，也帶來巨額研發(fā)成本。而在一些市場中，上市后研究可以持續(xù)達(dá)10-20年。

格列衛(wèi)的研發(fā)跨越了近半個世紀(jì)，花費超過10億美元。｜圖：originoo.com

在產(chǎn)品的生產(chǎn)方面，靶向藥也是耗時較多、需要較大勞動量和最多資源的藥品。生產(chǎn)過程中，需要嚴(yán)格溫度控制、生產(chǎn)時間、質(zhì)量控制和許多其它要素。

然而，就算研發(fā)生產(chǎn)困難重重，跨國藥企仍蜂擁而入。實際上，對跨國藥廠來說，決定他們是否會進(jìn)行某個方向藥品的研發(fā)，無非聚焦于三點：有沒有研發(fā)、生產(chǎn)成本，可不可以推出市場以及面市后能否賺取足夠利潤。

當(dāng)然，還有政策的支持。

據(jù)39深呼吸（ID：shenhuxi39）了解，為了鼓勵靶向藥物研發(fā)，同時考慮到藥物研發(fā)的巨大投入、風(fēng)險以及極小的市場規(guī)模，包括美國、歐盟、日本等眾多國家和地區(qū)都推出針對研發(fā)企業(yè)的優(yōu)惠性政策。比如更長的市場獨占期、稅金減免、研究資助、快速藥物審評程序等。

同樣，為了這些醫(yī)藥企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展和不間斷的研發(fā)投入，針對相對高昂的靶向藥價格，這些國家和地區(qū)也相繼推出醫(yī)療保障制度，以確保藥物可及性。

相比之下，對于中國企業(yè)來說，臨床試驗意味著新的巨額投入。同時，要完成藥物引進(jìn)的全套申請、審批程序，通常需要5-8年的時間，對患者而言也是漫長的等待。

以最近上市申請獲批的呋喹替尼為例，作為一種新型口服抗癌靶向藥物，該藥由和記黃埔醫(yī)藥自主研制，是我國第一個從發(fā)現(xiàn)到新藥上市申請都在國內(nèi)完成的主流抗癌新藥。

9月5日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告稱，批準(zhǔn)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療藥物呋喹替尼膠囊（愛優(yōu)特）上市。｜圖：國家藥品監(jiān)督管理局

被刷屏的「大國神藥」背后，是不為人知、經(jīng)年累月的閉門磨練：從立項到目前的上市沖刺，呋喹替尼研究團(tuán)隊走過了整整12年的研發(fā)歷程，項目累計研發(fā)投入超過15億元。

貿(mào)易戰(zhàn)當(dāng)頭，需要更多和記黃埔「亮劍」

目前，我國患者常用的靶向藥物基本來自進(jìn)口，且需求量巨大，價格昂貴。

在一些癌癥患者社區(qū)和交流群，這樣的一句話曾廣為流傳：「對一般人而言，兩萬塊錢可以買4部蘋果手機(jī)、2個意大利名牌包包、一輛二手奇瑞汽車。對于我們而言，兩萬塊錢，只夠買一盒格列衛(wèi)的抗癌藥。」

越來越多的中國中低收入癌癥患者，為了保留活下去的希望，開始選擇靶向治療，盡管他們多數(shù)無力承受高昂的價格，為此不惜舉債或者向公眾求助。在各眾籌平臺上，無數(shù)癌癥患者的籌款的大部分，都會用在進(jìn)口靶向藥物的購買上。

癌癥患者不斷萎縮的經(jīng)濟(jì)支付能力，和進(jìn)口靶向藥高企的價格，形成了一個無解的矛盾�？鐕幤螵毎灾袊邢蛩幨袌龅木置妫毙韪淖�。

目前，厄洛替尼在湖南省某些地區(qū)逐漸被列入醫(yī)保藥物，曲妥珠單抗在浙江很多地區(qū)已列入醫(yī)保藥物目錄。｜圖：quanjing.com

在當(dāng)前中美貿(mào)易戰(zhàn)的大背景下，這個改變顯得更為迫切。

2018年3月，美國總統(tǒng)特朗普建議加征關(guān)稅的自中國進(jìn)口產(chǎn)品清單中，共包含約1300個獨立關(guān)稅項目，其中就涉及到醫(yī)藥行業(yè)。清單羅列出了數(shù)十種藥品，包括醌類藥物、含青霉素或鏈霉素藥物、瘧疾診斷試劑盒等。

對此，我們不得不擔(dān)憂，如果一旦進(jìn)口靶向藥開始退出中國市場，中國的癌癥患者將會面臨怎樣的境地？

總算，我們也還是等來了和記黃埔醫(yī)藥。此次和記黃埔醫(yī)藥呋喹替尼膠囊的出現(xiàn)，為中國轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者帶來療效與安全性均良好的新選擇，也給中國患者帶來了希望。呋喹替尼獲批，也是我國藥企研發(fā)能力的一大展現(xiàn)，為國內(nèi)藥企注入一劑強(qiáng)心針。

業(yè)內(nèi)人士也普遍認(rèn)為，從中國的新藥研發(fā)角度來看，和記黃埔醫(yī)藥此次新藥的獲批具備相當(dāng)意義。目前，中國過去在藥品研發(fā)上相對「落后」的現(xiàn)狀將逐漸改變。

實際上，IMS數(shù)據(jù)也顯示，中國抗腫瘤市場由2012年的604億元增長至2017年的1268億元，預(yù)計2018年市場規(guī)模可達(dá)1447億元。預(yù)計國內(nèi)腫瘤藥物結(jié)構(gòu)未來會向全球看齊，靶向及免疫治療藥物國內(nèi)市場成長空間大。

未來，39深呼吸（ID：shenhuxi39）也堅信，在更多的醫(yī)療尖端領(lǐng)域，我們會看到更多的國產(chǎn)品牌、國產(chǎn)企業(yè)、國產(chǎn)藥品出現(xiàn)，這不僅是中國產(chǎn)業(yè)的重磅利好，更是億萬中國患者的福音。